박테리아 외막소포체 기반 항암 치료용 표적형 약물전달시스템 원천기술 개발

한국과학기술원 전상용 교수

Bioengineered bacterial outer membrane vesicles as cell-specific drug-delivery vehicles for cancer therapy / ACS Nano., 2014; 8(2), 1523-1537.

1. 연구배경

최근 발전된 유전공학기술들을 이용하여 다양한 생물체 유래 소포체를 엔지니어링하여 세포 특이적 약물전달을 할 수 있는 나노메디신으로 개발하는 시도들이 나오고 있다. 2007년 호주 연구팀은 신개념 리포좀인 항암제 운반 미니세포(mini cell) 약물전달시스템을 개발하였다. 이 미니세포는 박테리아의 말단부분을 떼어내 모든 유전물질을 비워버리고 여기에 항암제를 주입한 400 nm의 운반체로 특정 암조직의 단백질만 선별적으로 찾아가는 항체를 이용하여 암을 표적지향하여 치료할 수 있었다. 미니 세포 하나에 백만에서 천만개의 약이 봉입될 수 있고 암을 표적하기 때문에 기존의 항암치료에 사용되는 항암제의 투여단위를 1천분의 1까지 줄일 수 있으며 부작용도 적음. 특히 리포좀 약물 Doxil보다 100배 정도 효율이 좋았다. 미니 세포와 같은 신개념 리포좀 약물전달 시스템은 1) 암 표적지향 항체 리간드 2) 높은 항암제 봉입 3) 쉬운 제조방법 및 저렴한 생산 비용을 통합한 고부가 가치 약물전달체로 국내에서도 이와 같은 신개념 리포좀 약물전달 시스템에 기반한 원천기술 개발이 필요하다고 생각하게 되었다. 박테리아에서 생산되는 세균외막소포체 (outer membrane vesicle, OMV)라는 리포좀은 그람음성균들에서 자연 생성되어 균체 외로 분비되는 소낭 (vesicle) 으로써 그 크기는 20-200 nm이며 안정하며 박테리아에서 저비용으로 쉽게 생산할 수 있다. 원래의 박테리아 외막소포체는 쉽게 면역반응을 일으킬 수 있으므로 본 연구에서는 면역원성을 크게 줄인 돌연변이 박테리아를 사용하여 외막소포체를 제조하였다. 본 연구에서는 박테리아가 자발적으로 생산하는 외막소포체를 항암제를 전달하는 약물전달체로 사용하여 암 치료용 나노메디신으로 개발하였다.

2. 연구결과

박테리아 외막소포체(OMV)는 쉽게 면역반응을 일으킬 수 있으므로 본 연구에서는 면역원성을 크게 줄인 돌연변이 박테리아를 사용하여 외막소포체를 제조하였고 또한 암 세포 특이성을 부여하기 위해 유방암 세포에서 고발현하는 HER2에 선택적인 어피바디(affibody)를 박테리아 외막소포체에 도입하여 표적형 외막소포체(AffiHER2OMV)를 제조하였다 (그림 1).

그림 1. Schematic illustration of bioengineered OMVs and drug loading

siRNA 기반 항암제를 효과적으로 외막소포체에 탑재하여 HER2-positive 암 세포주에서 암 특이적 세포 내 유입효과와 높은 암세포 사멸 효능을 검증하였고 in vivo에서 암 특이적 표적능을 확인할 수 있었다 (그림 2).

그림 2. siRNA가 선적된 표적형 OMV의 세포내 흡수와 siRNA 약물의 암세포 살해 HER2 항원이 과발현된 유방암 동물모델에서 암의 크기를 현저하게 줄이는 우수한 항암 효능도 보여주었다 (그림 3).

그림 3. siRNA가 선적된 표적형 OMV의 유방암 동물 모델에서의 생체 분포 영상 및 항암 치료 효능

3. 연구의 성과 및 의의

본 기술은 세계최초로 박테리아의 외막소포체를 항암 치료용 약물전달시스템으로 개발한 것으로서 원천기술 확보 측면에서 그 의의가 있다고 생각한다. 또한 세균외막소포체외에도 다른 생물체 유래 소포체를 이용한 약물전달시스템 개발이 가능함을 제시한 연구 결과이다. 표적형 OMV를 엔지니어링하고 제조하는 기술은 표적형 항암 치료를 위한 하나의 플랫폼 기술이므로 다양한 표적지향리간드를 도입함으로써 다양한 종류의 암을 표적해서 치료하는 연구로 응용의 폭을 넓힐 수 있을 것으로 기대한다. 나아가서는 표적형 OMV는 암을 표적하여 약물을 전달하는 시스템으로 고안되었지만 동일한 원리로 다른 질병에 선택적인 리간드를 도입함으로서 암 외에 다양한 질병을 표적하여 치료하는 기술에 적용이 가능할 것이다.