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       폴리 글루타민 퇴행성 뇌질환 단백질인 ATXN1과 Capicua의 복합체 구조를 통한 복합체 형성과 재형성과정 규명
               
       ISBC        2018.08.20 16:11        729
 

폴리 글루타민 퇴행성 뇌질환 단백질인 ATXN1과 Capicua의 복합체 구조를 통한

복합체 형성과 재형성과정 규명


한국과학기술원 송지준 교수


Structural basis of protein complex formation and reconfiguration by polyglutamine disease protein Ataxin-1 and Capicua / Genes Dev. 2013 Mar 15;27(6):590-5


1. 연구배경


폴리 글루타민 퇴행성 뇌 질환은, 그 질병 원인 단백질의 글루타민 아미노산 반복서열의 확장으로 인해 발병이 되는 상염색체 우성유전성 신경 질환이다. 현재까지 총 9가지의 폴리 글루타민 질병들이 알려져 있으며, 대표적으로는 척추소뇌성 운동 실조증, 헌팅턴씨 병 등이 있다.


척추소뇌성 운동 실조증 타입1 (Spinocerebellar Ataxia Type 1) 질병은 ATXN1 단백질의 폴리 글루타민 부분의 확장에 의해서 발병한다고 알려져 있으며, 보행장애, 부정확한 발음, 불균형, 근력저하, 연하장애 등의 증상을 보인다. ATXN1 단백질은 몸 전체에서 발현되는 단백질이지만 정확한 기능은 알려져 있지 않다. 이 단백질의 특징으로는 N-말단 부분에 폴리 글루타민 반복서열이 존재하고 중간에 AXH 도메인과 C-말단 부분에 인산화가 되는 세린 아미노산이 존재를 하는데, AXH 도메인과 인산화된 세린 아미노산을 통해서 여러 종류의 결합 단백질들이 ATXN1 단백질과 상호작용을 한다고 알려져 있다. 그 결합 단백질 중, 전사 억제 단백질인 Capicua (CIC)는 세포의 핵 안에서 ATXN1의 AXH 도메인에 결합하여 복합체를 형성 후, 전사의 이상을 일으켜 척추 소뇌성 운동 실조증 타입1의 발병을 일으킨다고 알려져 있다.


2006년, ATXN1의 AXH 도메인과 CIC의 N-말단 부분이 서로 결합한다는 결과가 있었다(그림 1.a). 하지만 이 복합체가 서로 어떻게 상호작용하는지 알려져 있지 않았고, 이 상호작용이 질병의 발병에 대한 실마리를 제공할 수도 있는 가능성이 있었기 때문에, ATXN1 AXH 도메인과 CIC의 복합체에 대한 구조 스터디를 하게 되었다.



그림 1. a. ATXN1과 CIC의 상호작용. b. 표면전하분포도로 나타낸 ATXN1 AXH 도메인과 CIC 펩타이드(노랑) 복합체 구조. b. ATXN1 AXH 도메인(파랑)의소수성 잔기들과 CIC 펩타이드(노랑)의 소수성 잔기들의 상호작용.




그림 2. a. ATXN1 AXH 도메인의 동질이형체. b. ATXN1 AXH 도메인의 N-말단 부분에 결합한 CIC 펩타이드(노랑).





그림 3. CIC펩타이드(노랑,초록)으로 인한 ATXN1 AXH 도메인- CIC 복합체의(파랑-노랑, 빨강-초록) 이형사형체 형성.



그림 4. ATXN1 – CIC 복합체의 형성과 구조 재형성 과정


3. 연구의 성과 및 의의

이 논문에서는 ATXN1의 AXH 도메인과 CIC 단백질이 서로 복합체를 형성하고 다시 구조 재형성을 한다는 것을 구조적으로 밝히고, 이 현상이 척추소뇌성 운동 실조증 타입1 질병의 발병을 조절할 수 있다는 가능성을 시사했다. 또한 폴리 글루타민 퇴행성 뇌질환 관련 단백질 복합체의 형성에 대하여 분자학적, 구조학적으로 처음 밝혔다는 의의를 가진다.


참고문헌

1. Burright EN, Davidson JD, Duvick LA, Koshy B, Zoghbi HY, Orr HT. Identification of a self ssociation region within the SCA1 gene product, ataxin-1. Human molecular genetics 1997, 6:513-518.
2. Chen YW, Allen MD, Veprintsev DB, Lowe J, Bycroft M. The structure of the AXH domain of spinocerebellar ataxin-1. The Journal of biological chemistry 2004, 279:3758-3765.
3. Fryer JD, Yu P, Kang H, Mandel-Brehm C, Carter AN, Crespo-Barreto J, Gao Y, Flora A, Shaw C, Orr HT et al. Exercise and genetic rescue of SCA1 via the transcriptional repressor Capicua. Science 2011, 334:690-693.
4. Lam YC, Bowman AB, Jafar-Nejad P, Lim J, Richman R, Fryer JD, Hyun ED, Duvick LA, Orr HT, Botas J et al. ATAXIN-1 interacts with the repressor Capicua in its native complex to cause SCA1 neuropathology. Cell 2006, 127:1335-1347.
5. Lim J, Crespo-Barreto J, Jafar-Nejad P, Bowman AB, Richman R, Hill DE, Orr HT, Zoghbi HY. Opposing effects of polyglutamine expansion on native protein complexes contribute to SCA1. Nature 2008, 452:713-718.




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