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       자연살해세포와 항암면역치료 연구동향
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       김헌식 교수        2016.08.03 09:38        1433
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 자연살해세포와 항암면역치료 연구동향


  울산대학교 의과대학 김헌식 교수

 

1. 개요
자연살해세포 [Natural killer (NK) cells]는 세포살해활성을 특징으로 하는 선천림프구세포로써 암세포를 인지하면 다른 활성화과정 없이 이를 즉각적으로 제거할 수 있다. 자연살해세포는 생체 내 암발생을 억제하는 최전선의 핵심면역세포로써 항원특이적인 수용체를 가진 T세포, B세포와 달리 다양한 선천면역 수용체를 세포표면에 발현하며 이들을 통해 정상세포와 암세포를 구분할 수 있다 (Long et al., 2013). 다양한 항암면역세포 중 자연살해세포는 직접적으로 암세포의 발생, 전이를 억제하고 암의 재발에 중요한 암줄기세포 (cancer stem cell)을 효과적으로 제거할 수 있어 항암면역치료제 개발 측면에서 많은 장점을 가지고 있다. 현재 자연살해세포를 이용해 암을 치료하려는 다양한 임상연구들이 시도되고 있으며 특정 암들에 대해 유망한 결과들이 보고되고 있다 (Rezvani et al., 2015; Chouaib et al., 2014). 또한 자연살해세포의 기능결함이 많은 종류의 암환자들에서 보고되고 있으며 그 기능결함의 정도가 임상예후와 밀접한 상관관계에 있는 것이 밝혀지고 있다. 따라서 자연살해세포의 활성을 측정하여 암의 진단, 예후예측에 이용하려는 연구도 활발히 진행되고 있다.

 

자연살해세포는 세포표면의 다양한 활성화 (activating) 또는 활성억제 (inhibitory) 수용체를 통해 표적세포 (target cell)를 인식하고 이로써 유도되는 종합적인 신호전달 균형에 의해 그 활성이 조절 된다 (Long et al., 2013). 따라서 자연살해세포의 활성조절을 통한 항암치료법 개발을 위해서는 다양한 수용체의 조합에 의해 자연살해세포의 활성이 조절되는 기전을 이해하는 것이 필수적이다. 대표적으로 자연살해세포의 효과적인 활성화에는 여러 활성화 수용체 조합에 의한 표적세포 감지가 필수적임이 보고되었다. 실제로 B 세포 유래 항체에 표지된 표적세포의 살해 [antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)]를 매개하는 CD16을 제외하고 다른 활성화 수용체들의 경우 특정 수용체의 조합을 통해서만 효과적으로 혈액 내 자연살해세포의 세포살해활성을 유도할 수 있다 (Bryceson et al., 2006). 예로써, 2B4 수용체의 경우 NKG2D나 DNAM-1 수용체와의 조합을 통해서 자연살해세포의 시너지 활성화를 유도한다. 하지만 IL-2, IL-15 같은 사이토카인 (cytokine)이 존재할 경우 자연살해세포의 활성화를 용이하게 하여 단일 활성화수용체를 통해서도 활성화를 유도할 수 있음이 보고되었다 (Watzl, 2014). 자연살해세포의 활성조절에는 KIRs나 CD94-NKG2A 같은 활성억제 수용체가 매우 중요한데 이들은 정상세포 표면의 MHC class I을 인지하여 정상세포를 보호하는 기능을 하며 활성화수용체에 의한 자연살해세포의 비정상적인 활성화를 주도적(dominant)으로 억제할 수 있다. 하지만 암세포의 경우 MHC Class I의 감소 또는 활성화 수용체 (NKG2D 등)에 대한 ligand 발현증가를 통해 자연살해세포를 충분히 활성화 시켜 이들 비정상적인 암세포를 효과적으로 제거한다고 알려져 있다 (Cerboni et al., 2014). 이러한 측면에서 현재 자연살해세포의 항암면역기능을 활용하여 암치료에 이용하고자하는 많은 노력과 연구가 진행되고 있다. 따라서 본 보고서에서는 자연살해세포의 활성화를 중심으로 최근의 자연살해세포 기반 항암면역치료법에 대해 고찰해 보고 앞으로의 전망에 대해 논하고자 한다 (Kim, 2015).

 

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