생합성과 유기합성 융합을 통한 천연물 전합성 기술 개발동향

  이화여자대학교 윤여준 교수

1. 개요
천연물 전합성(total synthesis)은 의약화학과 매우 밀접한 관계에 있다. 현존하는 대다수의 약물들이 자연계에 존재하는 화합물의 구조에 기초하고 있으며, 다양한 종류의 미생물 및 식물로부터 새로운 생리활성물질을 찾으려는 노력을 경쟁적으로 진행하고 있다. 그리고 이들을 최종목표인 신약으로 개발하기 위해서는 분자구조와 생활성도와의 관계(Structure-Activity Relationship; SAR)를 검색하는 과정과 최종 목표화합물을 저렴하고 대량으로 합성하는 방법의 개발이 필요한데 이 과정에서 천연물 전합성 기술이 핵심적인 역할을 한다.

Epothilone 유도체인 ZK-EPO와 Halichondrin B 유도체인 eribulin은 천연물 전합성에 의한 대표적인 예라고 할 수 있다 (그림 1). ZK-EPO는 Schering AG(현 Bayer AG)사가 천연 항암물질로 알려진 epothiolone을 기반으로 치료용 항암제 후보물질를 개발하는 전합성 프로그램의 결과물이다 (Kirschning and Hahn, 2012). Eribulin은 Eisai사에 의해 개발되었고, 2010년 말에 말기 유방암 치료제로 미국 FDA에 인증받았다. 천연물 유도체의 전합성을 통한 치료제 개발이 입증되었음에도 불구하고, 천연물 유래 선도물질의 다양한 유도체를 개발하는데 있어 어려움을 갖고 있다. 주요 원인으로는 천연물 고유 성분의 복잡한 구조형태로 인해서, SAR 연구를 위한 충분한 양을 공급할 수 있는 전합성을 활용하는데 한계가 있기 때문이다. 천연물과 유도체들의 복잡한 구조로 인해서, 이들을 합성하는데 있어서 최소 단위의 매우 집약된 합성 경로를 계획하게 된다. 하지만, 이런 전략은 자연(Nature)이 다양한 peptide류, polyketide(PKS)류, 및 terpene류를 만들어왔던 고도의 linear multistep의 생합성과정과는 극명하게 대비되는 것이다.

그림 1. 대표적인 천연물 의약품인 전합성 유도체 ZK-EPO와 eribulin (Kirschning and Hahn, 2012)

최근 유기합성에 있어서도, miniaturized flow reactors를 포함하는 “연쇄반응방법”이 도입함으로써, 자연계에서처럼 화학양론적으로 분리되지 않는 중간체들을 거쳐 일어나는 것과 비슷한 ‘다단계 합성법’을 시도하고 있다. 이와 함께, 복잡한 이차대사산물의 생합성경로에 대한 이해가 깊어지고, 유전자상에서 생합성경로를 다룰 수 있는 분자생물학 기술 발전으로 인해, 천연물과 그 유도체들에 대한 전합성은 보다 탄력을 받고 있다.

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