Class III ADH È°¼º¾ïÁ¦¸¦ ÅëÇÑ °£¼¶À¯È Ä¡·á±â¹ý °³¹ß
Çѱ¹°úÇбâ¼ú¿ø ÀÇ°úÇдëÇпø Á¤¿øÀÏ ±³¼ö
1. °³¿ä
°£¼¶À¯È(liver fibrosis)´Â ¸¸¼º °£³» ¿°ÁõÀ¸·Î ÀÎÇÑ ¼¼Æ÷¿Ü ±âÁú (extracellular matrix)ÀÇ °ú´ÙÇÑ Ä§ÂøÀ¸·Î Á¤ÀǵǸç, ÀÌ·¯ÇÑ ¼¼Æ÷¿Ü ±âÁúÀÇ ¸¸¼ºÀûÀÎ ÃàÀûÀ¸·Î ÀÎÇÑ °£³» ¹Ì¼¼ ±¸Á¶ÀÇ º¯Çü, ±â´ÉÀû °£¼¼Æ÷ÀÇ °¨¼Ò ¹× ¼Ò½ÇÀ» ¾ß±âÇÏ´Â °£°æº¯Áõ (liver cirrhosis)À¸·Î±îÁö ÁøÇàµÈ´Ù. °£¿°¹ÙÀÌ·¯½º, ¾à¹°Áßµ¶ ¹× °ú´ÙÇÑ ¾ËÄÚ¿Ã ¼·Ãë¿Í °°Àº ´Ù¾çÇÑ ¿øÀÎÀ¸·ÎºÎÅÍ ¾ß±âµÇ´Â °£ÁúȯÀÌ ¸¸¼ºÈµÇ¸é °£¼¶À¯È¸¦ À¯µµÇϸç, À½ÁÖ¿¡ ÀÖ¾î¼ »ó´ëÀûÀ¸·Î °ü´ëÇÑ ¹®È¸¦ °®°í ÀÖ´Â Çѱ¹ÀÇ °æ¿ì ¸¹Àº ¼ºÀÎ ³²¼ºµéÀÌ ´Ù¾çÇÑ ¼öÁØÀÇ °£Áúȯ¿¡ µû¸¥ °£¼¶À¯È·Î °íÅë ¹Þ°í ÀÖÀ¸¸ç, À̸¦ ¿ÏÄ¡ÇÒ ¼ö ÀÖ´Â Ä¡·áÁ¦ÀÇ °³¹ßÀÌ ½Ã±ÞÇÏ´Ù°í ÇÒ ¼ö ÀÖ°Ú´Ù.
°£¼¶À¯È¸¦ À¯¹ß½ÃÅ°´Â µ¥¿¡ ÀÖ¾î¼ ¸Å¿ì Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ÇÏ´Â ¼¼Æ÷´Â °£¼º»ó¼¼Æ÷µé(hepatic stellate cells)À̸ç, ÀÌµé ¼¼Æ÷µéÀº ƯÀÌÀûÀ¸·Î °£¼¼Æ÷¿Í Ç÷°ü¼¼Æ÷ »çÀÌÀÇ ¾ÆÁÖ Á¼Àº °ø°£ÀÎ Space of Disse¿¡ Á¸ÀçÇÏ°í ÀÖ´Ù. Á¤»óÀûÀ¸·Î °£¼º»ó¼¼Æ÷´Â ¿ì¸® ¸öÀÇ ¾à 80%¿¡ ÇØ´çÇÏ´Â ·¹Æ¼³î (Vitamin A lipid droplet)À» ÇÔÀ¯ÇÏ°í ÀÖÀ¸¸ç ½Åü³» ·¹Æ¼³î(vitamin A) Ç×»ó¼ºÁ¶Àý¿¡ °ü¿©¸¦ ÇÑ´Ù. ±×·¯³ª °£¼Õ»ó°ú °°Àº Áö¼ÓÀû ¿ÜºÎ Àڱؿ¡ ÀÇÇØ °¡Áö°í ÀÖ´ø ·¹Æ¼³îÀ» ¼Ò½ÇÇÏ°Ô µÇ¸ç µ¿½Ã¿¡ È°¼ºÈ°¡ ÁøÇàµÇ¾î Äݶó°Õ°ú °°Àº ¼¼Æ÷¿Ü ±âÁúÀÇ ÇÕ¼º ¹× ºÐºñ¸¦ ÃËÁø½ÃÅ´À¸·Î½á °£¼¶À¯È¸¦ À¯µµÇÏ°Ô µÈ´Ù. ÀÌ¿Í °°ÀÌ °£¼º»ó¼¼Æ÷°¡ ·¹Æ¼³î ÀúÀå°ú ¼¼Æ÷¿Ü ±âÁúÀÇ »ý¼º¿¡ Áß¿äÇÑ ¼¼Æ÷·Î ¾Ë·ÁÁ® ÀÖÁö¸¸, ¿©ÀüÈ÷ ¼¼Æ÷¿Ü±âÁúÀÇ ÇÕ¼º±âÀü ¹× ·¹Æ¼³îÀÇ ´ë»ç¿¡ °üÇؼ´Â ¸¹ÀÌ ±Ô¸íµÇÁö ¾Ê¾Ò´Ù.
ÇÏÁö¸¸, ÃÖ±Ù ´Ù¾çÇÑ ¼öÁØÀÇ ¿¬±¸¸¦ ÅëÇÏ¿© °£¼º»ó¼¼Æ÷´Â ´Ü¼øÈ÷ ¼¼Æ÷¿Ü ±âÁúÀ» »ý»êÇÏ´Â ¿ªÇÒ »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó, ´Ù¾çÇÑ ¼öÁØÀÇ ¸é¿ª¼¼Æ÷ ¹× °£³» ½ÇÁú¼¼Æ÷¿ÍÀÇ ²÷ÀÓ¾ø´Â »óÈ£ ÀÛ¿ëÀ» ÅëÇØ communicationÀ» ÇÏ°í ÀÖ´Ù´Â °ÍÀ» ¾Ë°Ô µÇ¾ú´Ù (Fig. 1). ƯÈ÷, °£³»¿¡ Á¸ÀçÇÏ´Â ÀÓÆı¸µé Áß ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷ (Natural Killer cell: NK cell)´Â ¸¶¿ì½º¿¡¼´Â ¾à 10%, ±×¸®°í »ç¶÷¿¡°Ô¼´Â ¾à 30% Á¤µµÀÇ ¸¹Àº ºÎºÐÀ» Â÷ÁöÇÏ°í ÀÖ´Ù°í ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù (Racanelli & Rehermann, 2006). ÃÖ±Ù °£³»¿¡ Á¸ÀçÇÏ´Â ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷ÀÇ È°¼ºÀÌ °£¼º»ó¼¼Æ÷¿ÍÀÇ »óÈ£ÀÛ¿ëÀ» ÅëÇØ °£¼¶À¯È¸¦ ¾ïÁ¦Çϴµ¥ ÀÖ¾î¼ È¿°úÀûÀÎ Ä¡·á¹ýÀÌ µÇ¸ç, À̸¦ ÀÌ¿ëÇÏ¿© ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷¸¦ ÀÌ¿ëÇÑ Ä¡·á¹ýÀÇ °¡´É¼ºÀ» Á¦½ÃÇÏ¿´´Ù (Jeong, Park, Radaeva, & Gao, 2006).
Fig. 1. °£¼º»ó¼¼Æ÷¿Í ´Ù¾çÇÑ ¸é¿ª¼¼Æ÷µé °£ÀÇ »óÈ£ÀÛ¿ë¿¡ ÀÇÇÑ °£¼¶À¯È Á¶Àý±âÀÛ. ¼¶À¯È¸¦ ÃËÁø½ÃÅ°´Â ¼¼Æ÷µéÀº M1 ´ë½Ä±¸, È£Áß±¸, Th17¼¼Æ÷, CD8 T¼¼Æ÷ ¹× NKT¼¼Æ÷µéÀÌ¸ç ¹Ý´ë·Î Ç×¼¶À¯È ±â´ÉÀ» ÇÏ´Â ¼¼Æ÷µéÀº M2 ´ë½Ä±¸, °ñ¼ö¼¼Æ÷, Treg, NK ¹× NKT ¼¼Æ÷µé·Î ¾Ë·ÁÁü (Yi and Jeong, 2013, Journal of Gastroenterology and Hepatology)
À̶§ È°¼ºÈµÈ °£¼º»ó¼¼Æ÷¿Í ÀÚ¿¬»ìÇØ(NK) ¼¼Æ÷°£ÀÇ »óÈ£ÀÛ¿ë¿¡ ÀÖ¾î¼ ·¹Æ¼³î ´ë»çü(retinoic acid)°¡ Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ÇÑ´Ù°í ¾Ë·ÁÁ³À¸³ª, °£¼º»ó¼¼Æ÷ÀÇ ¾î¶² È¿¼Ò°¡ ·¹Æ¼³î ´ë»ç¿¡ °ü¿©¸¦ ÇÏ¸ç ¶ÇÇÑ °£¼º»ó¼¼Æ÷ÀÇ È°¼ºÈ½Ã ¼Ò½ÇµÇ´Â ·¹Æ¼³îÀº ±× ÁÖº¯¿¡ Á¸ÀçÇÏ´Â ÀÚ¿¬»ìÇØ ¼¼Æ÷¿¡°Ô ¾î¶°ÇÑ ¿µÇâÀ» ÁÖ´Â Áö ¾Ë·ÁÁ® ÀÖÁö ¾Ê¾Ò´Ù. º» ¿¬±¸¿¡¼´Â °£¼º»ó¼¼Æ÷¿Í ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷¿¡¼ ·¹Æ¼³î ´ë»ç¿¡ Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ÇÏ´Â È¿¼Ò°ú ±× ±â´ÉÀ» ¹àÈ÷°í °£¼¶À¯È Ä¡·á¿¡ ¾î¶² Àǹ̸¦ °¡Áö´Â Áö ¿¬±¸¸¦ ½Ç½ÃÇÑ ¹Ù, µÎ ¼¼Æ÷µé¿¡¼ class III alcohol dehydrogenase (ADH3)°¡ ·¹Æ¼³î ´ë»ç¸¦ À¯µµÇϸç ÀÌÀÇ ¾ïÁ¦½Ã °£¼¶À¯ÈÀÇ È£ÀüÀ» °üÂûÇÏ¿´´Ù.
2. °£¼º»ó¼¼Æ÷ÀÇ ·¹Æ¼³î ´ë»ç ¹× °£¼¶À¯È
·¹Æ¼³îÀº »ýü¿¡¼ ·¹Æ¼¾Ëµ¥ÇÏÀ̵å (retinaldehyde) ¹× ·¹Æ¼³ëÀÍ»ê (retinoic acid)À¸·Î º¯È¯µÇ¸ç, »ýü ³»¿¡¼ ¸î °³ÀÇ À¯µµÃ¼°¡ ¹ß°ßµÇ°í ÇÕ¼ºµÇ±â ¶§¹®¿¡ ÅëƲ¾î ·¹Æ¼³ëÀ̵å (retinoid)¶ó°í ºÎ¸£°í ÀÖÀ¸¸ç, ¹ß»ý±â¿¡ ¼¼Æ÷ÀÇ Á¤»óÀûÀÎ ºÐÈ ¹× À¯µµ¿¡ ÇʼöÀûÀÎ ¼ººÐÀ¸·Î ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù. ÃÖ±Ù ´Ù¾çÇÑ ¿¬±¸°á°ú¸¦ ¹ÙÅÁÀ¸·Î ´Ü¼øÈ÷ ·¹Æ¼³îÀº ¼¼Æ÷ÀÇ ºÐÈ¿¡ °ü¿©ÇÒ »Ó¸¸ ¾Æ´Ï¶ó, ´Ù¾çÇÑ ¸é¿ª¹ÝÀÀÀÇ À¯µµ ¹× Àν¶¸° ÀúÇ×¼º°ú °°Àº ´ë»ç ÁúȯÀÇ ÁøÇà¿¡ ÀÖ¾î¼ Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ÇÑ´Ù°í ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù (Mucida et al., 2007;Tsuchiya et al., 2012;Ziouzenkova et al., 2007). ·¹Æ¼³îÀº ¾ËÄÚ¿Ã ºÐÇØÈ¿¼Òµé (alcohol dehydrogenases: ADHs)·Î ÀÎÇØ ·¹Æ¼¾Ëµ¥ÇÏÀ̵å·Î ´ë»çµÇ¸ç, ¶Ç´Ù½Ã ·¹Æ¼¾Ëµ¥ÇÏÀÌµå ºÐÇØÈ¿¼Ò (retinaldehyde dehydrogenases: Raldhs)¿¡ ÀÇÇØ ·¹Æ¼³ëÀÍ»ê(retinoic acid)À¸·ÎÀÇ ´ë»ç °úÁ¤À» °Þ´Â´Ù. ÀÌ·¸°Ô ´ë»çµÈ ·¹Æ¼³ëÀÍ»êÀº ¼¼Æ÷³» ÇÙ¼ö¿ëüÀÎ RARs/RXRsµé°ú °áÇÕÇÏ¿© ´Ù¾çÇÑ gene expressionÀ» À̲ø¾î ³½´Ù°í Àß ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù (Fig. 2).
Fig. 2. °£¼º»ó¼¼Æ÷¿¡¼ÀÇ ·¹Æ¼³îÀÇ ´ë»ç°úÁ¤. °£¼º»ó¼¼Æ÷°¡ È°¼ºÈ µÉ ¶§, ·¹Æ¼³îÀº alcohol dehydrogenase (ADHs)¿Í short- chain dehydrogenase (SDR) ¿¡ ÀÇÇØ ´ë»çµÇ¾î ·¹Æ¼³¯·Î ´ë»çµÇ¸ç, ¶ÇÇÑ retinaldehyde dehydrogenase (RALDHs)¿¡ ÀÇÇØ ·¹Æ¼³ëÀÍ»êÀ¸·Î ´ë»çµÈ´Ù (Lee and Jeong, 2012, Journal of Gastroenterology and Hepatology).
ÁÖ·Î ¾ËÄÚ¿Ã ºÐÇØÈ¿¼Ò (ADH)°¡ ·¹Æ¼³îÀ» ´ë»ç½ÃÅ°´Âµ¥ ÀÖ¾î¼ ¸Å¿ì Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ÇÑ´Ù°í ¾Ë·ÁÁ® ÀÖÀ¸¸ç, ƯÈ÷ class I, class IV, ±×¸®°í class III°¡ ·¹Æ¼³î ´ë»ç¿¡ ÀÖ¾î¼ Áß¿äÇÑ È¿¼Ò·Î Àß ¾Ë·ÁÁ® ÀÖ´Ù. º» ¿¬±¸¿¡¼´Â ·¹Æ¼³îÀ» ¸¹ÀÌ ÇÔÀ¯ÇÏ°í ÀÖ´Â °£¼º»ó¼¼Æ÷¿¡¼ ·¹Æ¼³îÀÇ ´ë»ç¸¦ ÁÖ·Î ´ã´çÇÏ´Â È¿¼Ò°¡ ADH3 ÀÎ °ÍÀ» È®ÀÎÇÏ¿´°í, ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷¿¡¼µµ °£¼º»ó¼¼Æ÷¿Í ¸¶Âù°¡Áö·Î ADH3¸¦ ÁÖ·Î ¹ßÇöÇÏ´Â °ÍÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù. µû¶ó¼ º» ¿¬±¸ÆÀÀº °£¼¶À¯È ¸ðµ¨¿¡¼ ADH3ÀÇ ¾ïÁ¦¸¦ ÅëÇؼ °£¼º»ó¼¼Æ÷ ¹× ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷ÀÇ ADH3 ¿ªÇÒ¿¡ ´ëÇØ ½ÇÇèÀ» ÁøÇàÇÏ¿´´Ù. ±× °á°ú ADH3°¡ °£¼º»ó¼¼Æ÷ÀÇ È°¼ºÈ¸¦ À¯µµÇÏ°í ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷¿¡¼´Â ÀÎÅÍÆä·Ð-°¨¸¶ÀÇ »ý»êÀ» °¨¼Ò½ÃÅ°´Â °ÍÀ» È®ÀÎÇÒ ¼ö°¡ ÀÖ¾ú´Ù. ¶ÇÇÑ »ç¿°Èź¼Ò (carbon tetrachloride) ¹× ÃÑ´ã°ü °áÂû (bile duct ligation)À» ÅëÇÑ ¸¶¿ì½º °£¼¶À¯È ¸ðµ¨¿¡¼ ADH3ÀÇ ¿ªÇÒÀ» ±Ô¸íÇÏ¿´À¸¸ç, ADH3 °á¼Õ ¸¶¿ì½º´Â ´ëÁ¶±º°ú ºñ±³ÇßÀ» ¶§, »ó´ëÀûÀ¸·Î °£¼¶À¯ÈÀÇ ÁøÇàÀÌ ¾ïÁ¦µÈ °ÍÀ» ¸é¿ªÁ¶Á÷ ¿°»ö ¹× Äݶó°Õ ¿°»öÀ» ÅëÇØ È®ÀÎÇÒ ¼ö ÀÖ¾ú´Ù (Fig. 3).
Fig. 3. ADH3ÀÇ °á¼ÕÀº °£¼º»ó¼¼Æ÷ÀÇ È°¼ºÈ¸¦ ¾ïÁ¦½ÃÅ°°í, ÀÎÅÍÆä·Ð-°¨¸¶ÀÇ »ý»êÀ» Áõ°¡½ÃÅ´À¸·Î½á °£¼¶À¯ÈÀÇ ÁøÇàÀ» ¾ïÁ¦Çϴµ¥ Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ¼öÇàÇÑ´Ù.
³î¶ø°Ôµµ º» ¿¬±¸ÆÀÀº ADH3 °á¼Õ ¸¶¿ì½º¿¡¼ È°¼ºÈµÈ °£¼º»ó¼¼Æ÷¸¦ ¾ïÁ¦Çϰųª »ç¸ê½Ãų ¼ö ÀÖ´Â ÀÎÅÍÆä·Ð-°¨¸¶¸¦ ºÐºñÇÏ´Â ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷ÀÇ ¼ýÀÚ ¹× ºÐÀ²ÀÌ Å©°Ô Áõ°¡ÇØ ÀÖ´Â °ÍÀ» °üÂûÇÏ¿´°í, ÀÌµé ¸¶¿ì½º¿¡¼ Ç÷û ÀÎÅÍÆä·Ð-°¨¸¶ ³óµµ ¶ÇÇÑ ÇöÀúÇÏ°Ô Áõ°¡µÇ¾î ÀÖ´Â °ÍÀ» È®ÀÎÇÔÀ¸·Î½á ADH3ÀÇ ¹ßÇö¿¡ µû¸¥ ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷ÀÇ ¿ªÇÒÀÌ Áß¿äÇÔÀ» È®ÀÎÇÒ ¼ö°¡ ÀÖ¾ú´Ù. ÀÌ·¯ÇÑ ¹ß°ßÀ» µÞ¹ÞħÇϱâ À§Çؼ wild type ¹× ADH3 °á¼Õ °ñ¼ö¼¼Æ÷¸¦ ÀÌ¿ëÇÏ¿© chimeric mouse¸¦ Á¦ÀÛÇÏ¿´°í, °£¼º»ó¼¼Æ÷ÀÇ ADH3°¡ °áÇ̵ǾúÀ» ¶§ °£¼¶À¯ÈÀÇ ÁøÇàÀÌ °¨¼ÒµÇ¾úÀ¸¸ç, ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷ÀÇ ADH3°¡ °á¼ÕµÇ¾úÀ»¶§µµ ºñ½ÁÇÑ Á¤µµÀÇ °£¼¶À¯È°¡ ¾ïÁ¦µÇ¾îÀÖÀ½À» È®ÀÎÇÔÀ¸·Î½á ADH3ÀÇ ¹ßÇöÀÌ °£¼¶À¯ÈÀÇ ÁøÇà¿¡ ÀÖ¾î¼ ¸Å¿ì Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ¼öÇàÇÏ°í ÀÖÀ½À» ½ÇÇèÀûÀ¸·Î Áõ¸íÇÒ ¼ö°¡ ÀÖ¾ú´Ù.
3. 4-methylpyrazole (4-MP)ÀÇ °£¼¶À¯È ÁøÇà ¾ïÁ¦ ±âÀü
4-methylpyrazole (4-MP)Àº ºñƯÀÌÀûÀ¸·Î ¾ËÄÚ¿Ã ´ë»çÈ¿¼Ò(ADH)¸¦ ¾ïÁ¦ÇÏ´Â ±â´ÉÀ» °¡Áø ¹°Áú·Î ÇöÀç ÀÓ»ó¿¡¼ ¿¡Æ¿·»±Û¸®ÄÝ ¹× ¸Þź¿Ã Áßµ¶ ȯÀÚÀÇ Ä¡·á·Î »ç¿ëµÇ°í ÀÖÀ¸¸ç ¶ÇÇÑ ¼¼Æ÷ ¼öÁØ¿¡¼µµ ¾ËÄÚ¿Ã ´ë»çÈ¿¼Ò¸¦ ¾ïÁ¦ÇÏ´Â º¸°í°¡ Á¸ÀçÇÑ´Ù (Baud et al., 1988; Brent et al., 2001; Brent et al., 1999). µû¶ó¼ º» ¿¬±¸¿¡¼ 4-MPÀÇ ±¤¹üÀ§ÇÑ ADHÈ¿¼Ò ¾ïÁ¦±â´ÉÀ» ÀÌ¿ëÇÏ¿© °£¼º»ó¼¼Æ÷ ¹× ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷¿¡¼ ·¹Æ¼³î ´ë»ç¿¡ °ü¿©ÇÏ´Â ADH3¸¦ ¾ïÁ¦ÇÏ¿© °£¼¶À¯ÈÀÇ »õ·Î¿î Ä¡·á ¹°Áú·Î¼ÀÇ °¡´É¼ºÀ» °ËÁõÇÏ°íÀÚ ÇÏ¿´´Ù. ½ÇÇ赿¹° ¸ðµ¨À» ±¸ÃàÇϱâ À§Çؼ »ç¿°Èź¼Ò ¹× ÃÑ´ã°ü°áÂûÀ» ÀÌ¿ëÇÏ¿© °£¼¶À¯È ¸ðµ¨À» ¸¸µé°í, ü³»¿¡¼ÀÇ ¾ËÄÚ¿Ã ´ë»çÈ¿¼Ò¸¦ ¾ïÁ¦Çϱâ À§ÇØ ¸¶¿ì½º º¹°¿¡ 4-MP¸¦ Åõ¿©ÇÏ¿´´Ù. 10 ¥ìg/g ³óµµÀÇ 4-MP°¡ °£¼¶À¯È ¸¶¿ì½º ¸ðµ¨¿¡¼ Ç×¼¶À¯È È¿°ú¸¦ ±â´ëÇϱâ À§ÇØ »ç¿ëµÇ¾ú°í, 4-MP Åõ¿© ÈÄ °£¼¶À¯ÈÀÇ ÁøÇàÀÌ ÇöÀúÇÏ°Ô °¨¼ÒµÇ¾úÀ½À» °£Á¶Á÷ÀÇ collagen ¿°»ö ¹× alpha smooth muscle actinÀÇ ¹ßÇöÀ» ÅëÇؼ È®ÀÎÇÒ ¼ö°¡ ÀÖ¾ú´Ù. ¶ÇÇÑ 4-MP¿¡ ÀÇÇÏ¿© ¾ËÄÚ¿Ã ´ë»çÈ¿¼Ò(ADH3)°¡ ¾ïÁ¦µÇ¾úÀ» ¶§ °£³» ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷ÀÇ interferon-gammaÀÇ ¹ßÇöÀÇ Áõ°¡, È°¼ºÈµÈ °£¼º»ó¼¼Æ÷ÀÇ ¾ïÁ¦ ¹× »ç¸êÀ» È®ÀÎÇÔÀ¸·Î½á º»¿¬±¸ÆÀÀº °£¼¶À¯È¿¡ ´ëÇÑ 4-MPÀÇ Ç×¼¶À¯È ±â´ÉÀ» °¡Áø ¾àÁ¦·Î¼ÀÇ °¡´É¼ºÀ» Á¦½ÃÇÒ ¼ö°¡ ÀÖ¾ú´Ù.
4. °íÂû
º» ¿¬±¸°á°ú¸¦ Á¤¸®Çϸé Fig. 4¿Í °°ÀÌ °£¼º»ó¼¼Æ÷°¡ ·¹Æ¼³îÀ» ´ë»çÇÏ´Â È¿¼ÒÀÎ ADH3¸¦ ÁÖ·Î ¹ßÇöÇÏ°í ADH3 ÀÇÁ¸ÀûÀ¸·Î ·¹Æ¼³î ´ë»ç¸¦ ÅëÇؼ °£¼º»ó¼¼Æ÷°¡ È°¼ºÈµÇ´Â ¹Ý¸é, È°¼ºÈµÈ °£¼º»ó¼¼Æ÷¸¦ ¾ïÁ¦ÇÏ´Â ¿ªÇÒÀ» ÇÏ´Â ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷ÀÇ °æ¿ì¿¡µµ ADH3°¡ ¹ßÇöµÇ´Âµ¥, ÀÌ ¼¼Æ÷´Â °£¼º»ó¼¼Æ÷¿Í ¹Ý´ë·Î ADH3 ¿¡ ÀÇÇÑ ·¹Æ¼³î ´ë»ç°¡ ¼¼Æ÷ÀÇ ±â´ÉÀ» ¾ïÁ¦½ÃÄÑ °á°úÀûÀ¸·Î È°¼ºÈµÈ °£¼º»ó¼¼Æ÷¿¡ ´ëÇÑ NK ¼¼Æ÷µ¶¼ºÀÌ ÀúÇϵǴ °ÍÀ» °üÂûÇÏ¿´´Ù. °á°úÀûÀ¸·Î ·¹Æ¼³î ´ë»ç È¿¼ÒÀÎ ADH3°¡ °£¼º»ó¼¼Æ÷¿Í ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷¿¡¼ ¹ßÇöÇϴµ¥, °£¼º»ó¼¼Æ÷¿¡¼´Â positive regulator·Î¼ÀÇ ±â´ÉÀ», ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷¿¡¼´Â negative regulator·Î¼ ÀÛ¿ëÇÔÀ¸·Î½á, °á°úÀûÀ¸·Î °£¼¶À¯È¸¦ ÃËÁø½ÃÅ°´Â °ÍÀ» È®ÀÎÇÒ ¼ö ÀÖ¾ú´Ù. µû¶ó¼ °£¼º»ó¼¼Æ÷ ¹× ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷ÀÇ ADH3 Á¶ÀýÀ» °£¼¶À¯È ¾ïÁ¦¿¡ ´ëÇÑ »õ·Î¿î Ä¡·áÇÐÀû Ÿ°ÙÀ¸·Î Á¦½ÃÇÏ°íÀÚ ÇÑ´Ù.
Fig. 4. °£¼¶À¯ÈÀÇ ÁøÇà¿¡ ÀÖ¾î¼ ¼¼Æ÷ ƯÀÌÀû ADH3 ¹ßÇöÀÇ ¿ªÇÒ. ADH3ÀÇ ¹ßÇöÀº °£¼º»ó¼¼Æ÷ÀÇ È°¼ºÈ¸¦ À¯µµ½ÃÅ°°í È°¼ºÈµÈ RAE-1ÀÇ ¹ßÇöÀº ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷ÀÇ µ¿¿øÀ» ÃËÁø½ÃÅ°°Ô µÈ´Ù. ÇÏÁö¸¸, ADH3ÀÇ ¹ßÇöÀÌ ÀϾÁö ¾ÊÀ» °æ¿ì, °£¼º»ó¼¼Æ÷ÀÇ Äݶó°Õ ¹× TGF-¥âÀÇ ¹ßÇöÀÌ ÇöÀúÇÏ°Ô °¨¼ÒÇÏ°Ô µÇ°í, °£¼º»ó¼¼Æ÷¿¡ ÀÇÇØ È°¼ºÈµÈ ÀÚ¿¬»ìÇؼ¼Æ÷´Â ´õ¿í Áõ°¡µÈ ÀÎÅÍÆä·Ð-°¨¸¶ÀÇ »ý»êÀ» À¯µµÇÔÀ¸·Î½á °£¼¶À¯ÈÀÇ ÁøÇàÀ» ¾ïÁ¦½ÃÅ°´Â ¿ªÇÒÀ» ÇÏ°Ô µÈ´Ù.
5. Âü°í¹®Çå
Baud,F.J.,M.Galliot,A.Astier,D.V.Bien,R.Garnier,J.LikformanandC.Bismuth(1988)."Treatmentofethyleneglycolpoisoningwithintravenous4-methylpyrazole."NEnglJMed319(2): 97-100.
Brent, J., K. McMartin, S. Phillips, C. Aaron, K. Kulig and G. Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study (2001). "Fomepizole for the treatment of methanol poisoning." NEnglJMed344(6): 424-429.
Brent, J., K. McMartin, S. Phillips, K. K. Burkhart, J. W. Donovan, M. Wells and K. Kulig (1999). "Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group." NEnglJMed340(11): 832-838.
Jeong, W. I., O. Park, S. Radaeva and B. Gao (2006). "STAT1 inhibits liver fibrosis in mice by inhibiting stellate cell proliferation and stimulating NK cell cytotoxicity." Hepatology44(6): 1441-1451.
Lee, Y. S. and W. I. Jeong (2012). "Retinoic acids and hepatic stellate cells in liver disease." JGastroenterolHepatol27 Suppl 2: 75-79.
Mucida, D., Y. Park, G. Kim, O. Turovskaya, I. Scott, M. Kronenberg and H. Cheroutre (2007). "Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid." Science317(5835): 256-260.
Racanelli, V. and B. Rehermann (2006). "The liver as an immunological organ." Hepatology43(2 Suppl 1): S54-62.
Tsuchiya, H., Y. Ikeda, Y. Ebata, C. Kojima, R. Katsuma, T. Tsuruyama, T. Sakabe, K. Shomori, N. Komeda, S. Oshiro, H. Okamoto, K. Takubo, S. Hama, K. Shudo, K. Kogure and G. Shiota (2012). "Retinoids ameliorate insulin resistance in a leptin-dependent manner in mice." Hepatology56(4): 1319-1330.
Weiskirchen, R. and F. Tacke (2014). "Cellular and molecular functions of hepatic stellate cells in inflammatory responses and liver immunology." HepatobiliarySurgNutr3(6): 344-363.
Ziouzenkova, O., G. Orasanu, M. Sharlach, T. E. Akiyama, J. P. Berger, J. Viereck, J. A. Hamilton, G. Tang, G. G. Dolnikowski, S. Vogel, G. Duester and J. Plutzky (2007). "Retinaldehyde represses adipogenesis and diet-induced obesity." NatMed13(6): 695-702.